Adenoviridae

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Adenoviridae
Adenoviridae.jpg

Adenoviridae

Systematik
Klassifikation: Viren
Bereich: Varidnaviria[1]
Reich: Bamfordvirae[1]
Phylum: Preplasmiviricota[1]
Klasse: Tectiliviricetes[1]
Ordnung: Rowavirales[1]
Familie: Adenoviridae
Taxonomische Merkmale
Genom: dsDNA linear
Baltimore: Gruppe 1
Symmetrie: ikosaedrisch, isometrisch
Hülle: keine
Wissenschaftlicher Name
Adenoviridae
Links
NCBI Taxonomy: 10508
ViralZone (ExPASy, SIB): 4
ICTV Taxon History: 201902387
ICTVdB Virus Code: 00.001

Die Familie Adenoviridae (von altgriechisch αδένας ‚Drüse‘) oder Adenoviren (Einzahl: Adenovirus) umfasst unbehüllte Viren mit einer doppelsträngigen, linearen DNA als Genom. Ihr Kapsid hat eine ikosaedrische Symmetrie und besitzt einen besonderen, die Virusfamilie charakterisierenden Aufbau aus so genannten Penton- und Hexon-Kapsomeren. An den Pentonen sind typische, antennenartige Fiberproteine verankert, die den Virionen der Familie ihr „satellitenartiges“ Erscheinungsbild geben. Die Familie beinhaltet derzeit 47 human- und tierpathogene Virusspezies mit zahlreichen Subtypen bei Säugetieren, Vögeln, Reptilien und Fischen. Beim Menschen verursachen die humanen Adenoviren überwiegend Erkrankungen der Atemwege.

Die ersten Adenoviren wurden 1953 von einer Arbeitsgruppe um Wallace P. Rowe und Robert J. Huebner aus Tonsillen und anderem adenoidem Drüsengewebe von Kindern isoliert und in einer Zellkultur vermehrt.[2][3] Diese unter anderem bei Erkältungskrankheiten vorgefundenen Viren wurden auch als Adenoidal-Pharyngeal-Conjunctival-Viren (APC-Viren) und Adenoid Degeneration Agents (A-D-Agents, im Deutschen AD-Agens) bezeichnet, da sie in adenoidem Gewebe nekrotische Veränderungen verursachen.[4]

In der Geschichte der Molekularbiologie spielen die Adenoviridae eine bedeutende Rolle, da bei ihnen 1977 ein grundlegender Prozess der Genexpression entdeckt wurde, das so genannte Spleißen. In der Gentechnik und der virologischen Forschung sind Adenoviren für das Einschleusen von DNA als viraler Vektor in Zellen und Organismen von gewisser Bedeutung.

Morphologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Kapsid des Adenovirus

Die unbehüllten Kapside der Adenoviridae sind zwischen 70 und 90 nm im Durchmesser groß und bestehen aus 252 Kapsomeren. Von diesen Kapsomeren existieren zwei unterschiedliche Typen: 12 der sogenannten Pentone und 240 der Hexone. Die Hexone (8–10 nm) bestehen aus einem Trimer des Hexonproteins (Virusprotein II, Molekülmasse 120 kDa) und sind bei Mitgliedern der Gattung Mastadenovirus durch weitere hexonassoziierte Proteine an ihren Kontaktstellen stabilisiert (VP IX, X, XI). An der Innenseite der Hexone befinden sich zwei weitere Proteine (VP VI und VIII), die gleichzeitig mit Proteinen des innersten Nukleoproteinkomplexes interagieren. Das VP VI befindet sich in ringförmiger Anordnung nur an den fünf Hexonen, die jeweils um ein Penton gelagert sind.

Die Pentone befinden sich an den Ecken der ikosaedrischen Symmetrie (an den Achsenpunkten der fünfstrahligen Symmetrieachse) und bestehen aus einem Pentamer des Pentonbasisproteins (VP III, 80 kDa) und dem pentonbasisassoziierten Protein (VP IIIa, 66 kDa). An den Pentonen setzen die – je nach Spezies zwischen 9 und 77,5 nm langen – Fibern (spikes) an, die aus Trimeren des glykosylierten Fiberproteins (VP IV, 62 kDa) zusammengesetzt sind. Innerhalb der Gattung Aviadenovirus bestehen die Fibern aus zwei unterschiedlichen Fiberproteinen.

Das Fiberprotein vermittelt die Bindung an die Oberfläche der Wirtszelle und induziert die gruppenspezifischen Antikörper. Einen Nachteil von unbehüllten Viren gegenüber behüllten können die Adenoviren daher aufgrund der Fiberstruktur umgehen: Eine Anpassung an einen neuen Wirt oder eine neue Zielzelle (damit einem neuen Rezeptor) können unbehüllte Viren gewöhnlich nur durch Mutationen ihrer äußersten Kapsidproteine realisieren; diese Mutationen können jedoch zu einer Instabilität des Kapsids oder dem vollständigen Verlust seiner Verpackungsfähigkeit führen. Die Adenoviren haben hingegen die Möglichkeit, neue Varianten allein durch Mutationen der Fiberstrukturen zu entwickeln und das komplexe Kapsid unverändert beizubehalten.

Das Innere (Core) der Adenoviren ist von einem Nukleoproteinkomplex angefüllt, der aus dem doppelsträngigen, linearen DNA-Genom besteht, an das die basischen Proteine VP VII und X (bei der Gattung Mastadenovirus zusätzlich VP V) angelagert sind. Zusätzlich befindet sich an beiden 5’-Enden der dsDNA ein kovalent gebundenes Protein, das sogenannte Terminale Protein (TP).

Das Genom ist zwischen 26 und 45 kBp lang und enthält an beiden Enden repetitive Sequenzen, die so genannten ITRs (Inverted terminal repeats). Innerhalb der Familie ist der zentrale Anteil des Genoms, der überwiegend für die Strukturproteine des Kapsids codiert, sehr konserviert. Die Gattungen unterscheiden sich jedoch wesentlich in der DNA-Sequenz und deren Genprodukte an den Enden des Genoms.

  • Virion des Adenovirus

  • Struktur der Adenoviren

  • Schemazeichnung eines Adenovirus

  • Genom der Adenoviren

Systematik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Systematik nach ICTV (Stand November 2018) beinhaltet u. a. folgende Spezies:

Schimpansen-Adenoviren: Aus Schimpansen isolierte Adenoviren werden aufgrund ihrer großen Ähnlichkeit mit bestimmten Humanen Adenoviren (HAdVs) in „menschliche“ Adenovirus-Arten klassifiziert. So gehören die Simian-Adenoviren SAdV-22 bis SAdV-25 zur Spezies Human-Mastadenovirus E und SAdV-21 zur Spezies Human-Mastadenovirus B.[11]

Ähnlichkeiten zu anderen Viren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Phage PRD1 (Familie Tectiviridae) zeigt in der Struktur des Kapsids und der Schwanzfibern auffällige Ähnlichkeiten mit Adenoviren. Auch die Anordnung einiger Gene auf dem Genom dieses Phagen (DNA-Polymerase, Terminales Protein) und das Vorhandensein zweier ITRs (Inverted terminal repeats) zeigt Analogien, was insgesamt auf einen stammesgeschichtlichen Zusammenhang mit den Adenoviren hindeutet.[12] Beide Familien wurden daher vom ICTV im März 2020 in dieselbe Klasse Tectiliviricetes gestellt.[1]

In Pflanzen und Pilzen findet sich, teils im Cytoplasma oder innerhalb der Mitochondrien, ein lineares Plasmid (z. B. das „Killer-Plasmid“ der Hefe), das eine ähnliche Anordnung der Gene für die ITRs, die Polymerase und das Terminale Protein zeigt.

Die Schwanzfibern vieler Mitglieder der Adenoviridae und das Coxsackievirus B nutzen den gleichen Rezeptor CAR (Coxsackie-Adenovirus-Rezeptor) zur Erkennung von Zielzellen. Darüber hinaus haben die adenoviralen Schwanzfibern strukturelle Ähnlichkeiten mit einem Anheftungsprotein innerhalb der Reoviridae.

Anwendungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Humane Adenoviren (vor allem Typ 5 aus der Spezies C) sind ein im Labor weit verbreiteter gentherapeutischer Vektor.

  • Gam-COVID-Vac – Eine Anwendung von Adenoviren verfolgen russische Forscher bei der Bekämpfung von COVID-19. Zwei modifizierte rekombinante humane Viren (Adenovirus Typ 26 (rAd26-S) und Adenovirus Typ 5 (rAd5-S)) exprimieren das Spikeprotein von SARS-CoV-2. Der Einsatz zweier verschiedener Adenovirusvektoren soll garantieren, dass der Impfstoff funktional bleibt, sollte die Immunabwehr einen der beiden Vektoren erkennen und ausschalten.[19]
  • Beim noch in klinischer Prüfung befindlichen SARS-CoV-2-Impfstoff Ad26.COV2.S werden ebenfalls modifizierte Ad26-Adenoviren verwendet.[20]
  • Ad5-Adenoviren wurden 2007 als Trägerviren zur Impfung gegen AIDS parallel in zwei Studien getestet, wobei sich jeweils herausstellte, dass die Gegenwart des Impfstoffes die Wahrscheinlichkeit erhöhte, sich mit HIV zu infizieren – bei Personen, die vorher mit Ad5-Adenoviren infiziert waren.[20] Eine Gruppe renommierter Forscher warnte 2020 in einem gemeinsamen Aufruf in The Lancet daher vor der Verwendung von Ad5-Adenoviren als Trägerviren für COVID-Impfstoffe.[21] Eine mögliche Rolle spielten hierbei T-Helferzellen, die durch Adenoviren stark stimuliert werden und gleichzeitig für HI-Viren als Wirtszellen dienen.[20]
  • Gegen SARS-CoV-2 werden auch aus Schimpansen-Adenoviren abgeleitete nicht-replizierende Vektoren getestet. Beispiele sind
  • Mutationen von RPE65, die eine Erkrankung der Retina verursachen (Lebersche Kongenitale Amaurose), konnten 2017 nach Angabe der Autoren erfolgreich durch eine Adenovirus-basierte Gentherapie (mit Vektor AAV2-hRPE65v2) behandelt werden.[25]
  • Am Universitätsklinikum Tübingen wird seit 2020 erprobt, wie sich Adenoviren zur Gentherapie bei völliger Farbenblindheit (Achromatopsie) (verursacht durch ein defektes Gen CNGA3) einsetzen lassen. Das Team bezeichnet den von ihnen entwickelten Vektor als AAV8.CNGA3 (Adeno-assoziiertes Virus mit GNGA3-Gen). Vor allem bei noch jungen Patienten rechnet man sich unter geeigneten Voraussetzungen gute Erfolgschancen aus.[26][27]

Die als Vektor verwendete Viren sind replikationsgehemmt. Ihnen fehlt eine Genregion, die für die Vermehrung notwendig ist.[20]

Gesundheitliche Folgen beim Menschen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Humane Adenoviren verursachen eine Vielzahl von unterschiedlichen Erkrankungen. Die unterschiedlichen Spezies A–G der Adenoviren sind nicht eindeutig einem Krankheitsbild zuzuordnen. Die Erkrankungen, die durch humane Adenoviren ausgelöst werden, können von leichten bis schweren Atemwegsinfektionen, über disseminierte (verteilte) Infektionen bei immunsupprimierten Kindern, als auch Durchfälle sein. Vor allem ist das humane Adenovirus (Typ 19) bekannt dafür Keratokonjunctivitiden (Augenentzündung mit Beteiligung der Cornea) auszulösen.[28] Nach einer US-Studie soll das Adenovirus 36 menschliches Fettgewebe dazu veranlassen, sich in besonders große Fettzellen zu verwandeln, wodurch eine Dickleibigkeit hervorgerufen werden kann.[29][30]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • M. B. Matthews, T. Shenk: Adenovirus virus-associated RNA and translational control. In: Journal of Virology, 65, 1991, S. 5657–5662.
  • C. M. Fauquet, M. A. Mayo u. a.: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. London / San Diego 2004.
  • David M. Knipe, Peter M. Howley (Hrsg.): Fields’ Virology. 4. Auflage. Philadelphia 2001.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ a b c d e f ICTV: ICTV Taxonomy history: Human mastadenovirus C, EC 51, Berlin, Germany, July 2019; Email ratification March 2020 (MSL #35)
  2. ↑ W. P. Rowe et al.: Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture. In: Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y.). Band 84, Nr. 3, Dezember 1953, S. 570–573, doi:10.3181/00379727-84-20714, PMID 13134217.
  3. ↑ U. Krech. In: Lehrbuch der Medizinischen Mikrobiologie. 6. Auflage. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1988, S. 640.
  4. ↑ Hans von Kress (Hrsg.): Müller–Seifert. Taschenbuch der medizinisch-klinischen Diagnostik. 69. Auflage. Verlag von J. F. Bergmann, München 1966, S. 1062.
  5. ↑ SIB: Atadenovirus, auf: ViralZone
  6. ↑ SIB: Aviadenovirus, auf: ViralZone
  7. ↑ SIB: Ichtadenovirus, auf: ViralZone
  8. ↑ NCBI: Canine mastadenovirus A (species)
  9. ↑ a b D. Raoult: Virus Taxonomy: Eighth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2005: The Double Stranded DNA Viruses, (Mastadenovirus:) TENTATIVE SPECIES IN THE GENUS
  10. ↑ SIB: Siadenovirus, auf: ViralZone
  11. ↑ 9th report/dsdna-viruses-2011/w/dsdna viruses/93/adenoviridae ICTV 9th Report (2011): Adenoviridae@1@2Vorlage:Toter Link/talk.ictvonline.org (Seite nicht mehr abrufbar, Suche in Webarchiven)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
  12. ↑ Eugene V. Koonin, Valerian V. Dolja, Mart Krupovic: Origins and evolution of viruses of eukaryotes: The ultimate modularity. In: Virology, Mai 2015, S. 479–480. 2–25, Epub 12. März 2015, PMC 5898234 (freier Volltext), PMID 25771806
  13. ↑ H. Tazawa, S. Kagawa, T. Fujiwara: Advances in adenovirus-mediated p53 cancer gene therapy. In: Expert opinion on biological therapy. Band 13, Nummer 11, November 2013, ISSN 1744-7682, S. 1569–1583, doi:10.1517/14712598.2013.845662, PMID 24107178.
  14. ↑ Svetlana Atasheva et al.: Systemic cancer therapy with engineered adenovirus that evades innate immunity, in: Science Translational Medicine, Band 12, Nr. 571, eabc6659 25. November 2020, doi: 10.1126/scitranslmed.abc6659, dazu:
  15. ↑ IVI, INOVIO, and KNIH to partner with CEPI in a Phase I/II clinical trial of INOVIO's COVID-19 DNA vaccine in South Korea. International Vaccine Institute. 16. April 2020. Abgerufen am 23. April 2020.
  16. ↑ Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4800 for COVID-19 in Healthy Volunteers - Full Text View. In: clinicaltrials.gov. 24. April 2020, abgerufen am 29. April 2020.
  17. ↑ Jana Zeh: Ungefährliches Virus als Träger – Impfstoff aus China zeigt Immunreaktionen, auf n-tv.de vom 26. Mai 2020
  18. ↑ Feng-Cai Zhu et al.: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. In: Lancet (London, England). Band 395, Nr. 10240, 13. Juni 2020, S. 1845–1854, doi:10.1016/S0140-6736(20)31208-3, PMID 32450106, PMC 7255193 (freier Volltext).
  19. ↑ https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/116255/Russische-Forscher-veroeffentlichen-erstmals-wissenschaftliche-Daten-zu-Sputnik-V-Impfstoff
  20. ↑ a b c d Lars Fischer: Adenovirus-Impfung: Vier Vorteile und ein Rätsel. In: Scilogs. Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft, 6. Februar 2021, abgerufen am 7. Februar 2021.
  21. ↑ John Cohen: Could certain COVID-19 vaccines leave people more vulnerable to the AIDS virus? sciencemag.org, 19. Oktober 2020, abgerufen am 22. Januar 2021.
  22. ↑ A Study of a Candidate COVID-19 Vaccine (COV001) - Full Text View. In: clinicaltrials.gov. 27. März 2020, abgerufen am 15. April 2020.
  23. ↑ Covid 19 Vaccine Trial. University of Oxford, abgerufen am 20. Mai 2020 (englisch).
  24. ↑ A. O. Hassan et al.: A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2, in: Cell, 14. August 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.026 (Pre-Proof).
    Experimental Nasal Vaccine Protects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2; on: sci-news.com; Aug 27, 2020.
  25. ↑ Stephen Russell et al.: Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. In: Lancet (London, England). Band 390, Nr. 10097, 26. August 2017, S. 849–860, doi:10.1016/S0140-6736(17)31868-8, PMID 28712537, PMC 5726391 (freier Volltext).
  26. ↑ Nadja Podbregar: Erste Gentherapie gegen völlige Farbenblindheit: Genreparatur erweist sich in erster klinischer Studie als sicher und wirksam, auf: scinexx.de vom 7. Mai 2020.
  27. ↑ M. Dominik Fischer et al.: Safety and Vision Outcomes of Subretinal Gene Therapy Targeting Cone Photoreceptors in Achromatopsia: A Nonrandomized Controlled Trial. In: JAMA Ophthalmology. 30. April 2020, doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.1032, PMID 32352493, PMC 7193523 (freier Volltext).
  28. ↑ J. P. Lynch, M. Fishbein, M. Echavarria: Adenovirus. In: Seminars in respiratory and critical care medicine. Band 32, Nummer 4, August 2011, ISSN 1098-9048, S. 494–511, doi:10.1055/s-0031-1283287, PMID 21858752 (Review).
  29. ↑ Übergewicht: Erkältungsvirus macht Kinder dick. In: Focus Online. 20. September 2010, abgerufen am 17. März 2015.
  30. ↑ H. N. Na, H. Kim, J. H. Nam: Prophylactic and therapeutic vaccines for obesity. In: Clinical and experimental vaccine research. Band 3, Nummer 1, Januar 2014, ISSN 2287-3651, S. 37–41, doi:10.7774/cevr.2014.3.1.37, PMID 24427761, PMC 3890448 (freier Volltext) (Review).
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